1930年,纽约发生了一起惊人的绑架和谋杀案件,主谋卡塞蒂逃离并携赎金逍遥法外。5年后,侦探赫丘里·波罗乘船穿过博斯普鲁斯海峡,登上东方快车前往伦敦。凌晨时分,波罗被邻居的叫声惊醒。不久后,因为大雪堆积,列车被迫停在南斯拉夫境内。波罗再次入睡,却又被吵醒,发现有人声称富翁雷切特潜入贵妇哈里特的包厢。天亮后,发现雷切特被毒药和12刀杀害,死于凌晨0点。经过医生的调查,发现雷切特是在醉酒状态下被杀害。波罗与列车员皮埃尔联手解开了门锁,发现门内放着钥匙。调查揭露了列车上所有乘客的关系和动机,最终波罗揭开了这起凶杀案的真相。