《百年孤寂》故事发生在香港黑社会的大时代,洪兴社团的势力在城中极其强大。但随着时光流逝,社团的老大洪兴(古天乐饰)开始感受到警方的秘密调查,甚至开始传言说警方派遣了大量卧底深入黑帮中,随时准备将社团彻底铲除。为了达成这一目的,警方决定将此次行动命名为“百年孤寂”。洪兴社团的成员们开始感受到危机的临近,谁也不敢大意。在此期间,洪兴的女人苏菲(秦海璐饰)为了稳定局势不断维持各帮派之间的平衡。
然而,社团的成员们已经开始陷入恐慌的情绪中:华超(吴镇宇饰)、黎继祥(曾志伟饰)、钟孝礼(张智霖饰)、游志标(陈小春饰)等人都可能成为警方眼中的犯罪嫌疑人。对于他们来说,每时每刻都可能是生死攸关的关键时刻。警方已经紧随其后,彻底铲除洪兴社团的镇压即将来临。