《京城81号2》是一部根据东方四大鬼宅之首京城81号地宫真实故事改编的电影。故事发生在民国末期的京城,当时正值乱世,军阀哗变,少帅张骘生被迫娶大军阀之女纪金翠。然而,府内却发生了各种怪事,人心惶惶。同时,京城中也接连发生大量“尸婴案”,指责的目标都指向少帅的原配夫人钮梦鹤。不久后,钮梦鹤神秘失踪,京城81号也惨遭灭门,成为一座破败的鬼宅。
百年后,文物修复师宋腾在修复古宅时发现了大量婴儿尸骨和诡异的符咒。旧事似乎要将所有人拉进深渊,前世今生的恩怨情仇也都浮现出来。而地宫中冤魂的鬼门索命之事也因此展开。