公元794年,日本桓武天皇统治时期,京都长冈惨遭早良亲王怨灵咒诅,引发天灾人祸。为平安京不得不迁都,这也标志着四百年的平安时代的开启。在这个时期,权贵内部争斗激烈,人民生活艰难,导致怨灵层出不穷,鬼怪和人类同处一世。作为平衡天、地、人、鬼的力量,属于宫廷的阴阳师们活跃在历史舞台上。其中,最神秘莫测的安倍晴明(野村万斋饰)更是璀璨夺目。右近卫中将源博雅(伊藤英明饰)受命前往拜访安倍晴明,却被晴明的魅力和神秘景象所吸引。晴明也对博雅的正直品德十分赞赏。从此,两人开始了命运般的相遇,结下了难得的友谊。
宫廷内近来发生了许多不寻常的事件。左大臣藤原师辅的女儿诞下敦平亲王,但婴儿却带有诅咒。晴明召集蜜虫(今井绘理子饰)和神秘女子青音(小泉今日子饰),与博雅一起消除恶咒,却遭到了诬陷。原来,一切都是阴阳头道尊(真田广之饰)的阴谋。他利用左右大臣和后宫之间的矛盾,试图夺取更大的权力,并且企图将敦平亲王置于死地。晴明和博雅必须联手对抗这个强大的对手,保护皇室和人民的安全。