主角是格雷戈-豪斯医生，他是普林斯顿大学附属医院的诊断医学部主任。他专注于传染病和肾脏疾病，在他的医疗小组的帮助下，解决各种疑难杂症，为其他医院或部门无法诊断的病人提供诊治。除了每集讲述一个病例，这部剧还展现了格雷戈医生及其团队、同事的生活和工作故事，涉及友谊、感情等方面。格雷戈医生因右腿长期疼痛，必须依靠拐杖行走，并且经常服用止痛药。他不穿白大褂，总是穿着褶皱衬衫、牛仔裤和运动鞋，喜欢用毒舌冒犯病人、同事甚至上司。他对世界充满不满，认为每个人都在撒谎，喜欢远离病人，认为这样才能避免被谎言蒙蔽。对于格雷戈来说，病人就像是一个个谜团，他的职责就是解开这些谜团，为他们找到正确的诊断和治疗方案。