在这个世界上，人类诞生了许多负面的感情，如辛酸、后悔和耻辱，它们会化作诅咒潜伏在日常生活中。诅咒是蔓延于世间的灾祸根源，它们最坏的情况下会导致人死亡。而诅咒，只能通过诅咒来祓除。
虎杖悠仁是一个拥有惊人身体能力的少年，他原本过着普通的高中生活。但某天，为了救下遭到“诅咒”袭击的同伴，他吞下了特级咒物“两面宿傩的手指”，自己的魂魄也寄宿了诅咒。从此与身为诅咒的“两面宿傩”共有肉体的虎杖，在最强咒术师五条悟的介绍下，加入了专门祓除诅咒的机构——东京都立咒术高等专门学校。为了化解诅咒，这个化身为诅咒的少年的壮绝物语开始了，他无法回头，只能继续前进。