艾丽丝(米拉·乔沃维奇饰)重返东京,为了复仇而向安布雷拉公司发起攻击。该公司位于地底深处,由威斯克(肖恩·罗伯茨饰)领导,自认为拥有最先进的安全技术。爱丽丝闯入禁区,与威斯克展开一场生死较量。然而,威斯克为了逃脱而不惜毁灭整个城市。在最关键的时刻,他向爱丽丝注入了能够削弱T细胞的病毒,使她失去了超能力。被迫逃离的爱丽丝最终找到了克莱尔(艾丽·拉特饰),她们一起回到了地狱之城。然而,城市已经被僵尸占领了,没有任何生命迹象。在寻找阿卡迪亚信号的过程中,她们遇到了其他幸存者,其中包括克里斯(文特沃斯·米勒饰)。在克里斯的帮助下,她们决定前往阿卡迪亚之船,寻求脱离这片地狱的可能。