在日本室町时代中叶，幕府开始衰落。野心勃勃的醍醐景光（中井贵一饰）为了扩张势力，将他尚未出生的儿子百鬼丸献祭给了48个魔神，并与妖怪们达成协议，夺走包括眼睛、耳朵、嘴巴、鼻子等在内的48个器官。
百鬼丸一出生便缺少多处身体部位，被抛弃在河中。幸运的是，他被一位医生养父（原田芳雄饰）所救，医生为他制作了义肢、义眼等来弥补缺失部位，并给他取名百鬼丸（妻夫木聪饰）。百鬼丸决心要摆脱诅咒命运，夺回自己的身体部位，于是离家踏上征战之旅。
在寻找魔神的过程中，百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗（柴崎幸饰），为了得到百鬼丸手中的宝剑，多罗罗跟随他一起旅行。