一场激情冲动的婚姻，让莎莉（梅格·瑞恩饰）和哈利（比利·克里斯托饰）这对曾经的陌生人在纽约的驾驶中相遇。但两人性格迥异，谈话也充满冲突，最终各自离开，但留下了一个经典的问题：“除了‘性’以外，男人和女人能够成为真正的朋友吗？”
五年后，两人在机场意外重逢。莎莉正沉浸在新恋情的甜蜜中，而哈利即将步入通往婚姻的大门。哈利告诉莎莉：“只有在双方都有爱情的时候，男人和女人才能成为朋友，但他们很快就会开始怀疑为什么要和不能发展为情侣的人交往。”莎莉听完后不屑离开。
十年后，莎莉因感情失意再次遇到刚刚离婚的哈利。哈利对她说：“我们能成为朋友吗？你或许是我不想和其他女人发生关系的第一位迷人女性。”
前所未有的通话，在共度圣诞节的过程中，两人开始为彼此的感情出谋划策，彼此之间也有着一种难以言喻的默契。但这真的是一段美好的友谊开始的开端吗？还是这悄然而至的其实是一场错认的情感？