在永乐十九年（1421年），甄完（高广泽 饰）以优异成绩考中进士，正式进入朝廷任职。恰逢清英县发生瘟疫肆虐，甄完初任刑部主事，虽然不了解官场的人情世故，却坚持着“以民为先”的官方原则，被委派前往疫区调查。与此同时，皇帝收到了一份密报，一桩谋逆大案渐渐浮出水面。甄完的好友、锦衣卫谭守德（陈奕名 饰）为了升官发财，自告奋勇地参与了调查谋逆案件。疫情造成了巨大的人员伤亡，事情的真相扑朔迷离，百姓们患上了神秘的癔症，服用医生开的药方也无效。直到五崇先生（杨舒枫 饰）赐予圣婴符，才让疫情得以缓解，但这一切仍然是一个谜。在此期间，谭守德突然马不停蹄地来到甄完的调查现场，催促他立即停止调查、回京赴命。甄完意识到事情并不简单，他将如何做出抉择？曾经的好友们此时的立场究竟是敌是友？